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点云配准很少用于覆盖蛋白质和配体的分子表面

2020-08-10 20:10分类:教育学校 阅读:

引言法国创新研究院研究者鉴戒计算机视觉手法,提出了一种新的叠合和对照蛋白质空腔计算手法ProCca good feel found,无望应用于基于片段的药物策画。
背景先容蛋白质的三维组织是基于组织药物策画的基础。潜在空腔不妨用多量的计算工具在大分子轮廓检测,通常可分为三类:基于几何型(如Caudio-videoBottom. . .VolSite. . . Fpocket)、基于能量型(如GRID. . .Q-SiteFinder)和基于退化型(如SURFNET-ConSurf)。基于几何型依赖于对方向分子轮廓的事后计算来决定可触及的口袋,而基于能量型则依赖于计算方向蛋白和几个探针原子在三维晶格上的互相作用能,末了,基于退化型的工具须要对同一家族的靶点举行多重序列或组织比对,以决定与特定配体组织识别相关的退化守旧基序。乐趣的是,组织耐药性或配位性,不妨始末在已知的可给药和不可给药位点集上锻炼的机器进修模型,迅速计算进去。蛋白质配体结合袋的许多形容符(指纹、间隔计数、药效三联、网格点、点云、图形和形状)不妨始末几何哈希或小基团检测算法来找到最特出的共享特征,教诲蛋白质空腔的组织陈设。
成效与斟酌在计算机视觉、形式识别和机器人技术中,点云配准是找到使两个点云对齐的最佳空间变换(如缩放、旋转安好移)的历程(图1)。图1 点云配准的表示图表示。将血色云沿其三个主要轴旋转安好移,直到找到与绿色云的最佳对准。
两个点云(cloud 1和cloud 2)配准的根本原理是,首先须要识别对等价点。要是cloud 1和cloud2中的两个点共享相像的微环境,即相邻点的拓扑布局相像,则以为它们是等效的。由于方向是成婚两个几何形状,所以这里用一个角度值直方图形容一个点的环境,称为迅速点特征直方图(FPFH)。
由于FPFH的每个形容符都是一个特定角度值范畴的“计数”,两个FPFHs的相像性不妨始末一个方便的欧几里得间隔来推断。然则,FPFH固然庞大,但不能制止在检测通讯中的歧义,加倍是当保存不应当被商讨的有关点(称为离群值)时。一种排挤离群点的手法是随机样本一致(RANSAC)算法。在每次RANSAC迭代中,在cloud1中随机抽取几个点,分配它们在cloud2中的对应点,始末对照拓扑间隔来考证这些对应点的相关性,末了推断一个旋转/平移来对齐采样集。这种基于多数点的初步校准,然后用迭代最近点(ICP)手法举行细化,它能使两个云中对应点之间的总体均方根过失最小化。
乐趣的是,点云配准很少用于笼罩蛋白质和配体的分子轮廓。在这里,云被形容为按期填充口袋的3D点的集中,每个点都有一个特定的药效特性(神色)来补充邻近的蛋白质环境。是以,该云更大(200-300点),在形状和药效学特性上具有次序和互补性。我们将首先演示应用这种计算手法来解决蛋白质空腔陈设题目的概念证明,接上去对一组参数举行微调,从而在一个已知空腔的大型数据集上完毕最佳机能,然后提出一个物理化学相关评分来量化序列和口袋相像度。
ProCca good feel found的完毕和参数优化。许多点云配准参数对对准质量有很大影响。是以,研究者始末罗列157. . .465个参数组合,体例地研究了15个关键参数(表1,计算手法),以商讨它们的影响及其互相依赖性。为了测试通盘这些条件,研究者策画了一个由五个不同的腔对完成的五个相像的对(EASY1set)的数据集,只是为了过滤掉那些不能发作任何类型的对齐(fitness = 0),可能不能很好区域分相像和不同对的参数组合(ROCAUCs <1),这两个方便的过滤器不妨将潜在组合的数量从157. . .465省略到20. . .181(图2)。
表1 ProCca good feel found对齐的Open3D参数值(默许值下划线)
图2 挑选程序,决定最佳对准参数。
为了对剩下的314种对齐条件举行基准测试,研究者从16. . .034个药物-蛋白配体复合物的sc-PDB存档开拔,策画了一个更大、更多样的相像对和不同空腔对的数据集(BO1set)。BO1数据集包括了766对非冗余的VolSite空腔(383相像对,383非相像对),笼罩了507个不同的蛋白(460在相像的集中中,178个在非相像的集中中),62套不同的Uniprot效力解说用于相像对,38套不同的效力解说。
314个事后挑选的条件被用来从BO1组中对齐腔对。始末使用三种可能的评分函数(ph4-strict、ph4-rules和ph4-ext)来计算二分类(相像、不同)的ROC曲线上面积(ROCAUC),凭据药物学成婚的吞吐性对每个条件举行排序。凭据ph4-ext评分,研究者最终挑选了ROC AUC值为0.87 (CI=[0.85;0.89])的最佳比对条件。使用BO1设置的最优参数集,但使用FPFH-colored-icp手法对粗拙RANSAC比对举行细化,证实了研究者的初始假定,即对应的AUC(ROCAUC = 0.83;CI =[0.81;0.86])低于上述报道。
诈欺直方图编码、形状和药效特性对手法举行改正。鉴于始末FPFH-icp获得的成效以及出现的不对齐题目,研究者窜改了默许完毕的FPFH形容符,将8个药典特征在一个点邻近的漫衍编码成8-rubbisexualsh bisexualn直方图(表2),每个rubbisexualsh bisexualn对应8个药典特征中的一个。接上去使用最终的41-rubbisexualsh bisexualn直方图,即c-FPFH来改正BO1腔对RANSAC的初步比对。使用ph4-ext评分函数对BO1腔对的对齐举行评分,在分别相像对和非相像对方面,新型c-FPFH了了明明优于法式手法(c-PFPH. . .ROC AUC= 0.93. . . CI = [0.91;0.94]; FPFH. . . ROC AUC =0.87)(图3)。在相同的数据集上,该形容符的机能简直与使用最前辈的Shaper对齐工具获得的机能相像(ROC AUC =0.92. . . CI = [0.90;0.93])。
表2 ph4-rules评分函数使用的药典成婚规则。
图3 在对照BO1组空腔时的ProCca good feel found评分的评价。
c-FPFH形容符差别能力的进步是由于纠正了之前告诉的对齐误差,成效反映在分数上。平衡的另一个原故是形状的差别(球状比立体)观察两腔之间。显现相像性的随机采样点难以捉拿。当然,不能排挤不对解说BO1对的可能性,特别是那些预测的不相像。然则,观察到效力不相关的蛋白质结合位点之间的相像性是异常有数的事故,是以,尽管在数据集中保存这种环境,也不妨疏忽不计。
ProCca good feel found评分漫衍的统计评价。结合c-FPFH形容符举行对齐和ph4-ext举行评分的手法的能力,首先始末使用ph4-ext评分的增质变化(从这里起源计算ProCca good feel found评分)分别BO1集中的相像和不同腔区的能力举行评价。在探问数据集的阈值为0.39的环境下,获得最佳判别能力(receingternthroughing currenth of the= precision = F-meas theure =0.85)(图4A)。为了检讨该阈值能否与数据集相关,研究者生成了250万个对齐的背景漫衍(510个非冗余BO1空腔与4. . .223个scs-PDB空腔)。凭据Kolmogorov-Smirnov检验(D = 0.046. . . P-vingue =0.0292,α=0.02),每100. . .000个值的100个统计代表性样本,不妨拟合到一个狭义极值(GEV)漫衍(图4B)。
图4 原子坐标变化的统计评价和圆活度。
从背景漫衍来看,ProCca good feel found评分有统计学意义的阈值为0.47,对应的p值为0.05。在这个阈值下,前一个BO1集中的分类的召回率较低(0.72),但精度高得多(0.95)。从这里起源,ProCca good feel found将与上述告诉的最佳参数集一起使用,将c-FPFH形容符用于对齐,将ph4-ext用于计分袋对齐。
标杆法与药物化学中最前辈的手法。研究者在此挑选了一个典范的药物化学计划:两个口袋结合相同的配体(化学类型)或不?为此,研究者重新访问了最近颁发的顶点数据集,其中包括6. . .029个蛋白组织定义的6. . .598个阳性蛋白对和379个阳性蛋白对。然则,已颁发的数据集保存激烈的不均衡(正对>>负对),须要举行一些过滤,才力抵达等效的338对阳性和338对阳性。六种公然可用的手法(FuzCaudio-video. . .Kripo. . . PocketMthroughch. . . ProBiS. . . Shaper. . .SiteAlign)被不同的组以为是最前辈的腔体对照工具,始末方便推断配体结合口袋相像度,与本文提出的手法举行对照,以分别阳性和阳性对(图5)。
总体的趋向是,将物理化学和/或药物学本质映照到结合位点原子上的手法(FuzCaudio-video. . . PocketMthroughch. . .SiteAlign. . . KRIPO)优于两种手法(ProCca good feel found. . .Shaper),它们依赖于将形容符映照到赝配体和原子坐标上。
但是,这些工具都有本身的缺陷所在(而ProCca good feel found不保存):1. 不依赖-比对的手法(FuzCaudio-video. . .PocketMthroughch)异常迅速和准确,但由于没有生成蛋白质笼罩,成效很难解释。从药物化学的角度来看,蛋白质配位的缺失阻止了配体从一个参考口袋转移到另一个参考口袋,从而滞碍了基于组织的靶标-到-先导物的优化。2.SiteAlign技术固然异常无误,但速度异常慢(约30秒/对比),并且对较短的蛋白质列表的适用性无限,除非在漫衍式并行计算环境中履行。ProBiS允许对正负对举行无误分类,但代价是完好性较低(惟有64%的对不妨解决,图5)。3.依赖已知蛋白配体互相作用生成结合位点形容符的KRIPO手法在5%的测试案例中未能发作成效,也不能用于apo蛋白。
图5凭据六种不同的手法,始末省略口袋相像度来绘制676个蛋白对(顶点集:338个阳性,338个阳性)的受试者使命特征图。每一种手法的ROC曲线上面积和周备度(解决乐成对的百分比)在括号中表示。
是以,ProCca good feel found是一种平常适用的、强大的检测结合位点相像性的手法,由于它是独一累积速度快(几秒/对比),精度好的手法(ROCAUC= 0.81),可解释性(对齐蛋白,成婚残基之间的间隔列表)和大的应用范畴(配体结合和游离配体蛋白组织)。
检测片段子口袋和全蛋白空腔之间的相像性。从以上可知,点云配准可乐成地来对齐和对照整个蛋白空腔。那么,它适用于较小的物体(片段-绑定名望)吗?是以,研究者体例地将同一蛋白结合到类药物配体或前期配体的亚组织片段中的Frag-Lig组中的空腔对陈设起来。将ProCca good feel found变换矩阵应用于相应的蛋白质-片段复合物,并计算两种本质,就不妨很容易地推导出全腔对齐的正确子口袋:(i)片段结合蛋白到完好配体结合方向的rmsd;(ii)观察到的全腔与归并片段或参比全类药物配体之间互相作用的相像性。
用相应云中的点数来表示的口袋大小,证实了片段结合的子口袋比相应的全配体结合的整个空腔要小得多。在91%的案例中,始末组合延长(CE)手法对两个蛋白组织举行组织对齐,当与原始的片段结合蛋白组织相比,在低于2Å的C-α原子上发作rmsd,说明配体结合后蛋白程度上没有发生庞大构象变化(图6A)。在这种环境下,ProCca good feel found在提出真实对齐方面(蛋白质主链原子2Å的rmsd)了了明明优于Shaper,在42%的环境下优于基于高斯的Shaper手法的34%(图6A)。对待那些组织对齐精良的口袋,98%的环境下ProCca good feel found得分高于之前定义的阈值(0.47分,p-vingue= 0.05),这说明始末对齐满腔获得的分数不妨转化为不同大小口袋的对照。
接上去,研究了ProCca good feel found提出的更好的对齐能否与旋转/平移到全空腔后碎片的更好定位绝对应。研究者诈欺基于分子互相作用指纹图谱(IFP)计算的Ta goodimoto系数,预算了片段子口袋与原拟对齐片段或自然药物样配体之间互相作用的相像性。
图6 对片段超囊与满腔的ProCca good feel found陈设的评价。
商讨到IFP相像度高于0.6的守旧结合模式,CE组织比对说明,53%的环境下片段结合形式守旧在完好配体中(图6B)。在此基础上,ProCca good feel found在35%的案例中乐成地将碎片准决定位在全口袋中,而Shaper仅在28%的案例中乐成定位(图6B),是以证实了ProCca good feel found提供的更好的腔体陈设也不妨转化为更好的碎片式样。在许多例子中,始末此处形容的点云配准,确实斡旋了Shaper的不对称(图6C. . .D)。
虚拟挑选片段子口袋,以协助基于片段的药物策画:第一个概念证明。接上去,研究者扩展了片段定位的概念,对不相关的蛋白质,从结合位点比对推断。在基于片段的药物策画中,研究者采用了最近初度在蛋白质数据库中公然的蛋白质配体复合物的高分辨率X射线组织,并检讨能否挑选一组片段子口袋以获取与新查询空腔的相像性(表3),襄助重构,乃至部门重构被掩盖的查询结合配体。
表3 对照最近在PDB中开释的三种蛋白配体复合物的结合位点。始末破裂通盘sc-PDB结合配体(sc-PDB片段集),同时维系蛋白质结合的三维坐标,获得了33. . .953个片段子口袋。然后对片段库搜聚举行挑选,决定了与三个新空腔的ProCca good feel found相像性。点云配准后,使用最优变换矩阵将对应的片段归并到查询腔的坐标框架中,并凭据两项条件举行滤波:(i)用命片段三规则;(ii)ProCca good feel found 评分 >0.47。将α挑选的片段与与方向查询共结晶的掩蔽配体举行对照时,商讨口袋相像度和交互指纹相像度,将结余片段命中次数按分析评分(FragScore)举行排序。
第一个查询是作为ProCca good feel found校准协议和随后的评分函数的质量限度。是以,三个基于硫托溴铵的片段被排在前33位片段中,绝对待真正的M5-牵制的硫托溴铵位姿,它们的形状很好(图7A,表4)。乐趣的是,来自配体与不相关蛋白结合的初级别片段(如血淋巴保幼激素结合蛋白,PDBID: 3AOS,配体HET: JH2;组蛋白去乙酰样酰胺水解酶,PDB ID: 1ZZ1,配体HET:SHH;图7B,表4)很好地与M5-牵制的噻托溴铵堆叠,并为片段生长和/或维系提供了适合的起始点。第二个查询腔(681Å3)位于不对称肿瘤坏死α-因子(TNF-α)三聚体的界面。然则,从不相关的蛋白质中挑选的几个sc-PDB片段(如4KZ0_1UJ. . .3R04_UNQ)出目下当今顶级ProCca good feel found评分者中,并且是TNF-α禁止剂的苯并咪唑部门的真实生物电子等排体(图7C-D,表4)。所选片段的ProCca good feel found式样很好地与真正的配体堆叠,并概括了芬芳族互相作用所展示的双环苯并咪唑环和一个氢键到TNF-α腔的Tyr151侧链。异样,真正的TNF-α禁止剂的双取代芬芳族取代基也被得分最高的芬芳族片段仿照(3N6U_NSU,图7E,表4)。
表4 为三种新型腔体挑选最顶端的片段。瞻望与结论研究者提出了一种新的叠合和对照蛋白质空腔的计算手法ProCca good feel found,空腔被表示为3D点云,由仿照抱负配体的药效学特性举行解说,并始末点云配准举行陈设。严重的是,ProCca good feel found诈欺了一种新的点特征直方图来编码腔微环境,从而有益于共享相像几何和物理化学本质的子口袋的叠加。ProCca good feel found还是不妨在速度和完好性方面举行优化。两两相像度搜刮不妨在几秒钟内完成,但始末优化最近邻搜刮和排挤初始RANSAC对齐历程中的不相关点,不妨明显低沉CPU本钱。参考文献:EGUIDA. . .M.. . . &woulmplifier; Rogna good. . . D. (2020). A computer vision process to arra goodgeas the well as the compca good feel found protein caudio-videoi formthroughties: Applicine to fragment-oriented drugdesign. J. Med. Chem. 2020. . . 63. . . 13. . . 7127&ndlung burning as theh;7142.DOI:10.1021/ingternthroughing currents.jmedchem.0c00422
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